試驗分期：Ib/II 期
藥物名稱：HRS-1167 片
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性卵巢癌
患者畫像：鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者
試驗專業(yè)題目
HRS-1167 聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的開放、多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床研究
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1.18~75歲（含邊界值）。
2.細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。
3.患者既往接受過含鉑方案治療，且在末次鉑類藥物治療期間（自開始治療至末次用藥后1個月內(nèi)）療效為非 PD，治療結(jié)束后6個月（183個日歷日）內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，鉑耐藥后接受系統(tǒng)治療線數(shù)≤1 線。
4.至少有一個符合 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。
5.ECOG評分：0～1。
6.預(yù)期生存期≥12 周。
7.重要器官的功能符合下列要求：
-血常規(guī)（篩查前 14 天內(nèi)未使用任何血液成分、細(xì)胞生長因子糾正治療）：
a．中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L；
b．血小板（PLT）≥ 100×109/L；
c．血紅蛋白（Hb）≥ 90g/L；
-血生化
a．血清白蛋白（ALB）≥30g/L（篩查前 14 天內(nèi)未接受人血白蛋白注射液）；c．谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）且谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT)水平≤3×ULN；d．堿性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，如伴有骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移則≤5×ULN；e．血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Clcr）≥50mL/min（根據(jù) Cockcroft-Gault公式計算）；a．尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，則24小時尿蛋白定量顯示蛋白質(zhì)必須<1g；a．活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；b．國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）或凝血酶原時間（PT）≤1.5×ULN；
排除標(biāo)準(zhǔn)
1. 首次用藥前4周內(nèi)接受過化療、免疫檢查點抑制劑、重大外科手術(shù)、抗腫瘤疫苗者；首次用藥前2周內(nèi)接受過姑息性放療者；口服分子靶向治療（包括其他臨床試驗用靶向藥）距首次研究用藥＜5 個藥物半衰期；首次給藥前4周內(nèi)或可能于研究期間接種活疫苗者。
2. 根據(jù) NCI-CTCAE v5.0分級，既往抗腫瘤治療導(dǎo)致的毒性尚未恢復(fù)至≤ 1 級者（淋巴細(xì)胞計數(shù)降低、脫發(fā)、疲勞以及入組標(biāo)準(zhǔn)提及的指標(biāo)除外；根據(jù)研究者的判斷，經(jīng)與申辦方協(xié)商后，部分可耐受的慢性2級毒性可除外）。
3. 受試者既往或同時患有其它惡性腫瘤，除外已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌，宮頸原位癌，乳腺導(dǎo)管原位癌（DCIS），甲狀腺乳頭狀癌，至首次服藥前經(jīng)過充分治療并已治愈≥3年且有證據(jù)證實無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的其他惡性腫瘤。
4. 受試者有癌性腦膜炎，或有未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；既往接受過系統(tǒng)性、根治性腦轉(zhuǎn)移治療（放療或手術(shù)），如影像學(xué)證實穩(wěn)定已維持至少1個月，且已停止全身性激素治療（劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素）大于2 周、無臨床證狀者可以納入。
5. 影像學(xué)顯示腫瘤侵犯大血管或與血管分界不清；或經(jīng)研究者判斷患者腫瘤在治療期間有極高可能侵襲重要血管而引起致命大出血的情況。
6. 有臨床癥狀的癌性腹水、胸腔積液，需要穿刺、引流者；或在首次服藥前 14 天內(nèi)接受過腹水、胸腔積液引流者。
7. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的嚴(yán)重骨損傷，包括控制不佳的嚴(yán)重骨疼痛，最近6個月內(nèi)發(fā)生的或預(yù)計近期很可能發(fā)生的重要部位病理性骨折和脊髓壓迫等。
8. 既往或目前有間質(zhì)性肺炎/間質(zhì)性肺?。▋H影像學(xué)改變者除外），需接受糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療的肺炎（如放射性肺炎等）；目前有活動性肺炎或肺功能檢查證實肺功能重度受損者。
9. 已知對貝伐珠單抗過敏者或?qū)ζ渌麊慰寺】贵w發(fā)生過重度過敏反應(yīng)。
10. 伴有活動性肺結(jié)核者；首次用藥前經(jīng)過充分治療并已停止抗結(jié)核治療≥3 個月者可以入組。
11. 患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無法獲得良好控制（收縮壓 ≥ 150 mmHg 或者舒張壓 ≥ 90 mmHg）；既往曾出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病。
12. 有未能良好控制的心臟臨床癥狀或疾病，如：（1）NYHA2 級及以上心力衰竭或LVEF<50%（2）不穩(wěn)定型心絞痛（3）首次用藥 1 年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死（4）有臨床意義的室上性或室性心律失常需要治療或干預(yù)（5）QTc>470msec。
13. 凝血功能異常，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療者，允許試驗期間接受小劑量低分子肝素或口服阿司匹林預(yù)防抗凝治療。
14. 首次用藥前4周內(nèi)發(fā)生過 NCI-CTCAE v5.0 分級≥2 級出血事件，包括但不限于咯血（單次發(fā)作咯血量≥2mL）、陰道出血、消化道出血等。
15. 首次服藥前6個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括暫時性缺血性發(fā)作、腦出血、腦梗塞）、深靜脈血栓及肺栓塞等；針對下肢肌間靜脈血栓經(jīng)評估不需接受抗凝治療者、因置管導(dǎo)致的附壁血栓已消失且不需藥物治療者，可以考慮入組。
16. 首次用藥前3個月內(nèi)發(fā)生過消化道穿孔或瘺（人工造瘺除外）、尿道瘺、腹腔膿腫者、腸梗阻或需接受腸外營養(yǎng)者。
17. 無法正常吞咽藥片，或存在胃腸功能異常，經(jīng)研究者判斷可能影響藥物吸收者。
18. 首次用藥前1個月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重感染的受試者，包括但不限于需要住院治療的感染并發(fā)癥、菌血癥、重癥肺炎等；伴有任何需要靜脈注射系統(tǒng)治療的活動性感染的受試者，或在篩選期間、首次給藥前發(fā)生原因不明發(fā)熱>38.5℃；首次用藥前2 周內(nèi)使用過抗生素者。
19. 已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）檢查陽性病史；已知有活動性肝炎（乙肝參考：HBsAg陽性，且HBV DNA檢測值≥500 IU/mL（若研究中心只有 copy/mL 檢測單位，則≥2500 copy/mL 者不可納入）；丙肝參考：HCV 抗體陽性，且 HCV 病毒滴度檢測值超過正常值上限）。
20. 接受 CYP3A4、CYP2D6、P-gp 或 BCRP 強抑制劑治療距首次用藥日期<5 個藥物半衰期或 14 天；接受上述酶強誘導(dǎo)劑治療距首次用藥<28 天。
21. 經(jīng)研究者判斷，伴有其他可能影響研究結(jié)果或?qū)е卤狙芯勘黄戎型窘K止的因素，如酗酒、藥物濫用、其他的嚴(yán)重疾病（如嚴(yán)重的糖尿病、甲狀腺疾病、脊髓壓迫、上腔靜脈綜合征、精神疾?。┬枰喜⒅委煟袊?yán)重的實驗室檢查異常，伴有家庭或社會等因素，會影響到受試者的安全。
參與機構(gòu)
試驗分期：Ib/II 期
藥物名稱：HRS-1167 片
適應(yīng)癥：復(fù)發(fā)性卵巢癌
患者畫像：鉑耐藥復(fù)發(fā)上皮性卵巢癌、輸卵管癌、原發(fā)性腹膜癌患者
試驗專業(yè)題目
HRS-1167 聯(lián)合貝伐珠單抗治療復(fù)發(fā)性卵巢癌的開放、多中心Ⅰb/Ⅱ期臨床研究
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1.18~75歲（含邊界值）。
2.細(xì)胞學(xué)或組織學(xué)確診的復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌。
3.患者既往接受過含鉑方案治療，且在末次鉑類藥物治療期間（自開始治療至末次用藥后1個月內(nèi)）療效為非 PD，治療結(jié)束后6個月（183個日歷日）內(nèi)發(fā)生疾病進(jìn)展或復(fù)發(fā)，鉑耐藥后接受系統(tǒng)治療線數(shù)≤1 線。
4.至少有一個符合 RECIST v1.1 標(biāo)準(zhǔn)的可測量病灶。
5.ECOG評分：0～1。
6.預(yù)期生存期≥12 周。
7.重要器官的功能符合下列要求：
-血常規(guī)（篩查前 14 天內(nèi)未使用任何血液成分、細(xì)胞生長因子糾正治療）：
a．中性粒細(xì)胞絕對計數(shù)（ANC）≥1.5×109/L；
b．血小板（PLT）≥ 100×109/L；
c．血紅蛋白（Hb）≥ 90g/L；
-血生化
a．血清白蛋白（ALB）≥30g/L（篩查前 14 天內(nèi)未接受人血白蛋白注射液）；c．谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）且谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT)水平≤3×ULN；d．堿性磷酸酶（ALP）≤2.5×ULN，如伴有骨轉(zhuǎn)移或肝轉(zhuǎn)移則≤5×ULN；e．血清肌酐（Cr）≤1.5×ULN或肌酐清除率（Clcr）≥50mL/min（根據(jù) Cockcroft-Gault公式計算）；a．尿蛋白<2+；如果尿蛋白≥2+，則24小時尿蛋白定量顯示蛋白質(zhì)必須<1g；a．活化部分凝血活酶時間（APTT）≤1.5×ULN；b．國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）或凝血酶原時間（PT）≤1.5×ULN；
排除標(biāo)準(zhǔn)
1. 首次用藥前4周內(nèi)接受過化療、免疫檢查點抑制劑、重大外科手術(shù)、抗腫瘤疫苗者；首次用藥前2周內(nèi)接受過姑息性放療者；口服分子靶向治療（包括其他臨床試驗用靶向藥）距首次研究用藥＜5 個藥物半衰期；首次給藥前4周內(nèi)或可能于研究期間接種活疫苗者。
2. 根據(jù) NCI-CTCAE v5.0分級，既往抗腫瘤治療導(dǎo)致的毒性尚未恢復(fù)至≤ 1 級者（淋巴細(xì)胞計數(shù)降低、脫發(fā)、疲勞以及入組標(biāo)準(zhǔn)提及的指標(biāo)除外；根據(jù)研究者的判斷，經(jīng)與申辦方協(xié)商后，部分可耐受的慢性2級毒性可除外）。
3. 受試者既往或同時患有其它惡性腫瘤，除外已治愈的皮膚基底細(xì)胞癌，宮頸原位癌，乳腺導(dǎo)管原位癌（DCIS），甲狀腺乳頭狀癌，至首次服藥前經(jīng)過充分治療并已治愈≥3年且有證據(jù)證實無復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的其他惡性腫瘤。
4. 受試者有癌性腦膜炎，或有未經(jīng)治療的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移；既往接受過系統(tǒng)性、根治性腦轉(zhuǎn)移治療（放療或手術(shù)），如影像學(xué)證實穩(wěn)定已維持至少1個月，且已停止全身性激素治療（劑量>10mg/天潑尼松或其他等療效激素）大于2 周、無臨床證狀者可以納入。
5. 影像學(xué)顯示腫瘤侵犯大血管或與血管分界不清；或經(jīng)研究者判斷患者腫瘤在治療期間有極高可能侵襲重要血管而引起致命大出血的情況。
6. 有臨床癥狀的癌性腹水、胸腔積液，需要穿刺、引流者；或在首次服藥前 14 天內(nèi)接受過腹水、胸腔積液引流者。
7. 腫瘤骨轉(zhuǎn)移所導(dǎo)致的嚴(yán)重骨損傷，包括控制不佳的嚴(yán)重骨疼痛，最近6個月內(nèi)發(fā)生的或預(yù)計近期很可能發(fā)生的重要部位病理性骨折和脊髓壓迫等。
8. 既往或目前有間質(zhì)性肺炎/間質(zhì)性肺病（僅影像學(xué)改變者除外），需接受糖皮質(zhì)激素系統(tǒng)治療的肺炎（如放射性肺炎等）；目前有活動性肺炎或肺功能檢查證實肺功能重度受損者。
9. 已知對貝伐珠單抗過敏者或?qū)ζ渌麊慰寺】贵w發(fā)生過重度過敏反應(yīng)。
10. 伴有活動性肺結(jié)核者；首次用藥前經(jīng)過充分治療并已停止抗結(jié)核治療≥3 個月者可以入組。
11. 患有高血壓，且經(jīng)降壓藥物治療無法獲得良好控制（收縮壓 ≥ 150 mmHg 或者舒張壓 ≥ 90 mmHg）；既往曾出現(xiàn)高血壓危象或高血壓性腦病。
12. 有未能良好控制的心臟臨床癥狀或疾病，如：（1）NYHA2 級及以上心力衰竭或LVEF<50%（2）不穩(wěn)定型心絞痛（3）首次用藥 1 年內(nèi)發(fā)生過心肌梗死（4）有臨床意義的室上性或室性心律失常需要治療或干預(yù)（5）QTc>470msec。
13. 凝血功能異常，具有出血傾向或正在接受溶栓或抗凝治療者，允許試驗期間接受小劑量低分子肝素或口服阿司匹林預(yù)防抗凝治療。
14. 首次用藥前4周內(nèi)發(fā)生過 NCI-CTCAE v5.0 分級≥2 級出血事件，包括但不限于咯血（單次發(fā)作咯血量≥2mL）、陰道出血、消化道出血等。
15. 首次服藥前6個月內(nèi)發(fā)生過動/靜脈血栓事件，如腦血管意外（包括暫時性缺血性發(fā)作、腦出血、腦梗塞）、深靜脈血栓及肺栓塞等；針對下肢肌間靜脈血栓經(jīng)評估不需接受抗凝治療者、因置管導(dǎo)致的附壁血栓已消失且不需藥物治療者，可以考慮入組。
16. 首次用藥前3個月內(nèi)發(fā)生過消化道穿孔或瘺（人工造瘺除外）、尿道瘺、腹腔膿腫者、腸梗阻或需接受腸外營養(yǎng)者。
17. 無法正常吞咽藥片，或存在胃腸功能異常，經(jīng)研究者判斷可能影響藥物吸收者。
18. 首次用藥前1個月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重感染的受試者，包括但不限于需要住院治療的感染并發(fā)癥、菌血癥、重癥肺炎等；伴有任何需要靜脈注射系統(tǒng)治療的活動性感染的受試者，或在篩選期間、首次給藥前發(fā)生原因不明發(fā)熱>38.5℃；首次用藥前2 周內(nèi)使用過抗生素者。
19. 已知有人類免疫缺陷病毒（HIV）檢查陽性病史；已知有活動性肝炎（乙肝參考：HBsAg陽性，且HBV DNA檢測值≥500 IU/mL（若研究中心只有 copy/mL 檢測單位，則≥2500 copy/mL 者不可納入）；丙肝參考：HCV 抗體陽性，且 HCV 病毒滴度檢測值超過正常值上限）。
20. 接受 CYP3A4、CYP2D6、P-gp 或 BCRP 強抑制劑治療距首次用藥日期<5 個藥物半衰期或 14 天；接受上述酶強誘導(dǎo)劑治療距首次用藥<28 天。
21. 經(jīng)研究者判斷，伴有其他可能影響研究結(jié)果或?qū)е卤狙芯勘黄戎型窘K止的因素，如酗酒、藥物濫用、其他的嚴(yán)重疾病（如嚴(yán)重的糖尿病、甲狀腺疾病、脊髓壓迫、上腔靜脈綜合征、精神疾病）需要合并治療，有嚴(yán)重的實驗室檢查異常，伴有家庭或社會等因素，會影響到受試者的安全。
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