試驗(yàn)分期：IIIb 期
藥品名稱：IBI362 注射液
適應(yīng)癥：2型糖尿病合并肥胖患者
患者畫(huà)像：年齡≥18周歲，確診糖尿病5年以內(nèi)，近3個(gè)月單純飲食、運(yùn)動(dòng)伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過(guò)2550mg/日）單藥治療后，血糖、體重控制不佳（7.0%≤HbA1c≤9.5%）的早期T2DM合并肥胖患者(BMI≥28kg/㎡)
試驗(yàn)專業(yè)題目
一項(xiàng)在經(jīng)單純飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國(guó)早期 2 型糖尿病合并肥胖受試者中評(píng)估 IBI362 和司美格魯肽的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究（DOUBLE）
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1. 簽署知情同意書(shū)時(shí)，年齡≥18 周歲。
2. 根據(jù) 1999 年 WHO 標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)附錄 6）確診 T2D，病程≤5 年。
3. 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)單純飲食、運(yùn)動(dòng)伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過(guò) 2550mg/日）后血糖控制不佳，篩選時(shí) 7.0%≤HbA1c≤9.5%；
4. 篩選時(shí) BMI ≥ 28kg/㎡。
1. 研究者認(rèn)為可能對(duì)研究藥物中成分或同類藥過(guò)敏的受試者。
2. 篩選前 12 周內(nèi)體重變化＞5%（受試者自訴）。
3. 篩選前使用以下任何一種藥物或治療：
1) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò) GLP-1R 激動(dòng)劑或 GLP-1R/GCGR（glucagon receptor）激動(dòng)劑或GIPR（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）/GLP-1R 激動(dòng)劑或 GIPR/GLP-1R/GCGR 激動(dòng)劑；篩選前2個(gè)月以上因?yàn)槿狈Ο熜Щ虿荒苣褪芏Ｓ蒙鲜鏊幬锏氖茉囌咭岔毰懦?/span>
2) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)除背景治療藥物以外的口服降糖藥物。
3) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)胰島素控制糖尿病，急性狀態(tài)短期（累計(jì)≤14天）使用胰島素除外，例如急性疾病、住院期間或擇期手術(shù)。胰島素末次治療距離篩選日<14 天。
4) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)或正在使用可能導(dǎo)致體重明顯增加的藥物， 包括但不限于：三環(huán)類抗抑郁藥、精神疾病用藥或鎮(zhèn)靜類藥物（如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕羅西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、奧氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、鋰鹽）。
5) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用或試驗(yàn)期間計(jì)劃使用具有減重功效的藥物，如替爾泊肽、貝那魯肽、利拉魯肽、奧利司他、鹽酸西布曲明、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、苯丁胺、鹽酸氯卡色林、芬特明、芬特明/托吡酯，安非拉酮和納曲酮/安非他酮等。
6) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有降糖功效的中草藥、其他傳統(tǒng)藥及保健品等。
7) 正在接受慢性（＞2 周）系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療，或篩選前 4 周內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素（外用、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥除外）。
8) 篩選時(shí)正在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，不包括含咖啡因的飲料。
9) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)并已接受試驗(yàn)藥物治療。
10) 篩選時(shí)存在酒精和藥物濫用史。平均每周酒精攝入量：男性超過(guò) 21 個(gè)單位，女性超過(guò) 14 個(gè)單位（1 單位= 360 ml 啤酒，或 150 ml 紅酒，或 45 ml 蒸餾酒/白酒）。
4. 有以下任何一種疾病的病史或證據(jù)：
1) 既往診斷為 1 型糖尿病【包含成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）】。
2) 內(nèi)分泌疾病（如庫(kù)欣綜合征）導(dǎo)致的肥胖或單基因肥胖。
3) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò) 2 次及以上酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)、或乳酸酸中毒。
4) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過(guò)按美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定義的 2 級(jí)或 3 級(jí)（重度）低血糖，或 3 次及以上癥狀性低血糖。研究者認(rèn)為受試者無(wú)法溝通并理解低血糖癥狀，繼而可能影響接受適當(dāng)治療的也應(yīng)排除該研究。
5) 既往接受過(guò)或在研究期間計(jì)劃接受減肥手術(shù)（包括針灸減肥、抽脂術(shù)或腹部去脂術(shù)）。
6) 既往有急性或慢性胰腺炎病史，或篩選期血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×正常上限（upper limit of normal value, ULN），或空腹甘油三酯≥5.64 mmol/L（500 mg/dl）。
7) 具有臨床意義的胃排空異常（如重度糖尿病胃輕癱、胃幽門(mén)梗阻等）。
8) 既往存在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，或糖尿病性黃斑水腫，或非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快或需緊急治療。
9) 急慢性肝炎（慢性乙肝除外），其他肝臟疾病的癥狀和體征，或 ALT ＞3.0×ULN（非酒精性脂肪性肝病 ALT＞5.0×ULN），或 AST＞ 3.0×ULN，或總膽紅素（total bilirubin, TBIL）＞2.0×ULN。
10) 既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia, MEN）2A 或 2B 病史或家族史。
11) 篩選時(shí)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）＞6.0 mIU/L 或＜0.4 mIU/L。穩(wěn)定劑量的甲狀腺激素替代治療至少 3 個(gè)月，篩選時(shí)甲狀腺功能正常，并預(yù)期整個(gè)研究期間劑量保持不變的甲減患者可以入組。
12) 既往明確診斷為自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為：尿潴留、靜息性心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓或糖尿病性腹瀉。
13) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（診斷性血管造影除外）、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）、腦血管意外、嚴(yán)重心律失常（如室顫，室撲，房顫、房撲，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯等），預(yù)激綜合征；或既往診斷為失代償性心力衰竭或紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association, NYHA）認(rèn)定的 III 或 IV 級(jí)心力衰竭。
14) 篩選時(shí) 12 導(dǎo)聯(lián) ECG 顯示心率＜50 次/分或＞100 次/分，ECG 提示活動(dòng)性心臟疾病，或研究者認(rèn)為篩選時(shí)的 ECG 異常會(huì)干擾后續(xù)隨訪過(guò)程中對(duì) ECG 結(jié)果的解釋，尤其要排除 QTcF＞500 ms。
15) 篩選時(shí)控制不佳的高血壓，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；或篩選前 30天 內(nèi)曾調(diào)整降壓藥物（劑量或藥物種類）；腎動(dòng)脈狹窄，或不穩(wěn)定性血壓（包括體位性低血壓等）的證據(jù)。
16) 篩選前 5 年內(nèi)存在活動(dòng)性或未治療的惡性腫瘤，或處于臨床惡性腫瘤緩解期（皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、前列腺原位癌或甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)的受試者除外）。
17) 篩選時(shí)血清降鈣素≥35 ng/L（pg/mL）。
18) 篩選時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率 eGFR＜45 mL/min/1.73 m2，用 CKD-EPI 公式估算（見(jiàn)附錄 2）。
19) 特應(yīng)性反應(yīng)病史（嚴(yán)重或多種過(guò)敏的臨床表現(xiàn)）或有臨床意義的多個(gè)或嚴(yán)重藥物過(guò)敏史，或?qū)植刻瞧べ|(zhì)激素不耐受，或嚴(yán)重的治療后超敏反應(yīng)（包括但不限于多形性紅斑、線形性免疫球蛋白 A 皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、過(guò)敏性反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮炎）。
20) 既往或篩選時(shí)有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染的證據(jù)或 HIV 抗體陽(yáng)性，或丙型肝炎（HCV）抗體，或梅毒抗體陽(yáng)性。
21) 篩選時(shí)乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）陽(yáng)性且乙肝病毒 DNA 拷貝數(shù)≥1000 IU/ml（未接受藥物治療的受試者），或正在接受抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）治療。
22) 篩選前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血量和/或失血量≥450 mL 或進(jìn)行過(guò)骨髓捐獻(xiàn)、輸血或嚴(yán)重失血，或存在血紅蛋白病、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血，或篩選時(shí)血紅蛋白<110g/L（男性）或血紅蛋白<100g/L（女性），或存在任何其他已知的可能干擾 HbA1c 檢測(cè)結(jié)果的因素。
參與機(jī)構(gòu)
試驗(yàn)分期：IIIb 期
藥品名稱：IBI362 注射液
適應(yīng)癥：2型糖尿病合并肥胖患者
患者畫(huà)像：年齡≥18周歲，確診糖尿病5年以內(nèi)，近3個(gè)月單純飲食、運(yùn)動(dòng)伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過(guò)2550mg/日）單藥治療后，血糖、體重控制不佳（7.0%≤HbA1c≤9.5%）的早期T2DM合并肥胖患者(BMI≥28kg/㎡)
試驗(yàn)專業(yè)題目
一項(xiàng)在經(jīng)單純飲食運(yùn)動(dòng)干預(yù)伴/不伴二甲雙胍單藥治療血糖、體重控制不佳的中國(guó)早期 2 型糖尿病合并肥胖受試者中評(píng)估 IBI362 和司美格魯肽的療效和安全性的多中心、隨機(jī)、開(kāi)放標(biāo)簽臨床研究（DOUBLE）
主要入選標(biāo)準(zhǔn)
1. 簽署知情同意書(shū)時(shí)，年齡≥18 周歲。
2. 根據(jù) 1999 年 WHO 標(biāo)準(zhǔn)（見(jiàn)附錄 6）確診 T2D，病程≤5 年。
3. 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)單純飲食、運(yùn)動(dòng)伴/不伴使用穩(wěn)定劑量二甲雙胍（≥1500mg/日，不超過(guò) 2550mg/日）后血糖控制不佳，篩選時(shí) 7.0%≤HbA1c≤9.5%；
4. 篩選時(shí) BMI ≥ 28kg/㎡。
1. 研究者認(rèn)為可能對(duì)研究藥物中成分或同類藥過(guò)敏的受試者。
2. 篩選前 12 周內(nèi)體重變化＞5%（受試者自訴）。
3. 篩選前使用以下任何一種藥物或治療：
1) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò) GLP-1R 激動(dòng)劑或 GLP-1R/GCGR（glucagon receptor）激動(dòng)劑或GIPR（glucose-dependent insulinotropic polypeptide receptor）/GLP-1R 激動(dòng)劑或 GIPR/GLP-1R/GCGR 激動(dòng)劑；篩選前2個(gè)月以上因?yàn)槿狈Ο熜Щ虿荒苣褪芏Ｓ蒙鲜鏊幬锏氖茉囌咭岔毰懦?/span>
2) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)除背景治療藥物以外的口服降糖藥物。
3) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)胰島素控制糖尿病，急性狀態(tài)短期（累計(jì)≤14天）使用胰島素除外，例如急性疾病、住院期間或擇期手術(shù)。胰島素末次治療距離篩選日<14 天。
4) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)或正在使用可能導(dǎo)致體重明顯增加的藥物， 包括但不限于：三環(huán)類抗抑郁藥、精神疾病用藥或鎮(zhèn)靜類藥物（如丙咪嗪、阿米替林、米氮平、帕羅西汀、苯乙肼、氯丙嗪、硫利達(dá)嗪、氯氮平、奧氮平、丙戊酸、丙戊酸衍生物、鋰鹽）。
5) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)使用或試驗(yàn)期間計(jì)劃使用具有減重功效的藥物，如替爾泊肽、貝那魯肽、利拉魯肽、奧利司他、鹽酸西布曲明、苯丙醇胺、氯苯咪吲哚、苯丁胺、鹽酸氯卡色林、芬特明、芬特明/托吡酯，安非拉酮和納曲酮/安非他酮等。
6) 篩選前 2 個(gè)月內(nèi)使用過(guò)具有降糖功效的中草藥、其他傳統(tǒng)藥及保健品等。
7) 正在接受慢性（＞2 周）系統(tǒng)性糖皮質(zhì)激素治療，或篩選前 4 周內(nèi)使用過(guò)糖皮質(zhì)激素（外用、眼內(nèi)、鼻內(nèi)、吸入給藥除外）。
8) 篩選時(shí)正在服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑，不包括含咖啡因的飲料。
9) 篩選前 3 個(gè)月內(nèi)參加過(guò)其他臨床試驗(yàn)并已接受試驗(yàn)藥物治療。
10) 篩選時(shí)存在酒精和藥物濫用史。平均每周酒精攝入量：男性超過(guò) 21 個(gè)單位，女性超過(guò) 14 個(gè)單位（1 單位= 360 ml 啤酒，或 150 ml 紅酒，或 45 ml 蒸餾酒/白酒）。
4. 有以下任何一種疾病的病史或證據(jù)：
1) 既往診斷為 1 型糖尿病【包含成人隱匿性自身免疫性糖尿?。╨atent autoimmune diabetes in adults，LADA）】。
2) 內(nèi)分泌疾?。ㄈ鐜?kù)欣綜合征）導(dǎo)致的肥胖或單基因肥胖。
3) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò) 2 次及以上酮癥酸中毒、糖尿病高滲狀態(tài)、或乳酸酸中毒。
4) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)曾發(fā)生過(guò)按美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)(American Diabetes Association, ADA)低血糖分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)定義的 2 級(jí)或 3 級(jí)（重度）低血糖，或 3 次及以上癥狀性低血糖。研究者認(rèn)為受試者無(wú)法溝通并理解低血糖癥狀，繼而可能影響接受適當(dāng)治療的也應(yīng)排除該研究。
5) 既往接受過(guò)或在研究期間計(jì)劃接受減肥手術(shù)（包括針灸減肥、抽脂術(shù)或腹部去脂術(shù)）。
6) 既往有急性或慢性胰腺炎病史，或篩選期血淀粉酶或脂肪酶＞2.0×正常上限（upper limit of normal value, ULN），或空腹甘油三酯≥5.64 mmol/L（500 mg/dl）。
7) 具有臨床意義的胃排空異常（如重度糖尿病胃輕癱、胃幽門(mén)梗阻等）。
8) 既往存在增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變，或糖尿病性黃斑水腫，或非增殖期糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展較快或需緊急治療。
9) 急慢性肝炎（慢性乙肝除外），其他肝臟疾病的癥狀和體征，或 ALT ＞3.0×ULN（非酒精性脂肪性肝病 ALT＞5.0×ULN），或 AST＞ 3.0×ULN，或總膽紅素（total bilirubin, TBIL）＞2.0×ULN。
10) 既往有甲狀腺髓樣癌、多發(fā)性內(nèi)分泌腺瘤?。╩ultiple endocrine neoplasia, MEN）2A 或 2B 病史或家族史。
11) 篩選時(shí)促甲狀腺激素（thyroid stimulating hormone, TSH）＞6.0 mIU/L 或＜0.4 mIU/L。穩(wěn)定劑量的甲狀腺激素替代治療至少 3 個(gè)月，篩選時(shí)甲狀腺功能正常，并預(yù)期整個(gè)研究期間劑量保持不變的甲減患者可以入組。
12) 既往明確診斷為自主神經(jīng)病變，表現(xiàn)為：尿潴留、靜息性心動(dòng)過(guò)速、直立性低血壓或糖尿病性腹瀉。
13) 篩選前 6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生過(guò)急性心肌梗死、不穩(wěn)定性心絞痛、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)、經(jīng)皮冠脈介入術(shù)（診斷性血管造影除外）、短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack, TIA）、腦血管意外、嚴(yán)重心律失常（如室顫，室撲，房顫、房撲，II度或III度房室傳導(dǎo)阻滯等），預(yù)激綜合征；或既往診斷為失代償性心力衰竭或紐約心臟學(xué)會(huì)（New York Heart Association, NYHA）認(rèn)定的 III 或 IV 級(jí)心力衰竭。
14) 篩選時(shí) 12 導(dǎo)聯(lián) ECG 顯示心率＜50 次/分或＞100 次/分，ECG 提示活動(dòng)性心臟疾病，或研究者認(rèn)為篩選時(shí)的 ECG 異常會(huì)干擾后續(xù)隨訪過(guò)程中對(duì) ECG 結(jié)果的解釋，尤其要排除 QTcF＞500 ms。
15) 篩選時(shí)控制不佳的高血壓，收縮壓≥160 mmHg 或舒張壓≥100 mmHg；或篩選前 30天 內(nèi)曾調(diào)整降壓藥物（劑量或藥物種類）；腎動(dòng)脈狹窄，或不穩(wěn)定性血壓（包括體位性低血壓等）的證據(jù)。
16) 篩選前 5 年內(nèi)存在活動(dòng)性或未治療的惡性腫瘤，或處于臨床惡性腫瘤緩解期（皮膚基底細(xì)胞癌和鱗狀細(xì)胞癌、宮頸原位癌、前列腺原位癌或甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后無(wú)復(fù)發(fā)的受試者除外）。
17) 篩選時(shí)血清降鈣素≥35 ng/L（pg/mL）。
18) 篩選時(shí)腎小球?yàn)V過(guò)率 eGFR＜45 mL/min/1.73 m2，用 CKD-EPI 公式估算（見(jiàn)附錄 2）。
19) 特應(yīng)性反應(yīng)病史（嚴(yán)重或多種過(guò)敏的臨床表現(xiàn)）或有臨床意義的多個(gè)或嚴(yán)重藥物過(guò)敏史，或?qū)植刻瞧べ|(zhì)激素不耐受，或嚴(yán)重的治療后超敏反應(yīng)（包括但不限于多形性紅斑、線形性免疫球蛋白 A 皮炎、中毒性表皮壞死松解癥、過(guò)敏性反應(yīng)、血管性水腫或剝脫性皮炎）。
20) 既往或篩選時(shí)有人免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV）感染的證據(jù)或 HIV 抗體陽(yáng)性，或丙型肝炎（HCV）抗體，或梅毒抗體陽(yáng)性。
21) 篩選時(shí)乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen, HBsAg）陽(yáng)性且乙肝病毒 DNA 拷貝數(shù)≥1000 IU/ml（未接受藥物治療的受試者），或正在接受抗乙型肝炎病毒（hepatitis B virus, HBV）治療。
22) 篩選前3個(gè)月內(nèi)獻(xiàn)血量和/或失血量≥450 mL 或進(jìn)行過(guò)骨髓捐獻(xiàn)、輸血或嚴(yán)重失血，或存在血紅蛋白病、溶血性貧血、鐮狀細(xì)胞性貧血，或篩選時(shí)血紅蛋白<110g/L（男性）或血紅蛋白<100g/L（女性），或存在任何其他已知的可能干擾 HbA1c 檢測(cè)結(jié)果的因素。
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