試驗信息
試驗分期：II期
藥品名稱：PM8002
適應(yīng)癥：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
試驗專業(yè)題目
評價PM8002注射液聯(lián)合化療二線治療不可手術(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤受試者的初步療效、安全性及藥代動力學(xué)特征的II期臨床試驗
入選標(biāo)準(zhǔn)
1、自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有能力完成所有試驗程序；
2、男性或女性，年齡≥ 18歲；
3、經(jīng)本研究病理診斷確認為組織學(xué)或細胞學(xué)確診的不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性Ki-67 ≥ 55% G3 NET和NEC（包括混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分至少占30%及以上]，不包括SCLC和Merkel細胞癌），病理診斷以2022 WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類為標(biāo)準(zhǔn)；
4、既往接受過含鉑方案一線化療失?。òM展和不耐受）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者；接受新輔助、輔助治療的患者，治療期間或末次治療后6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)視為一線治療失??；
5、明確有符合RECIST1.1要求的可測量病灶；如果既往接受過局部治療（放療、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，則必須有該病灶疾病進展的明確影像學(xué)依據(jù)，不接受將僅有的骨轉(zhuǎn)移病灶或僅有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶作為可測量病灶；
6、有充足的器官功能（在開始研究藥物治療前14天內(nèi)，未接受輸血、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、白蛋白或其他醫(yī)學(xué)支持的情況下），定義如下：
6.1）血液系統(tǒng)：
a)中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥ 1.5×109/L；
b)血小板計數(shù)（PLT）≥ 100×109/L；
c)血紅蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
6.2）肝功能：
a)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平≤3×ULN，肝轉(zhuǎn)移受試者應(yīng)≤5×ULN；
b)總膽紅素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝轉(zhuǎn)移受試者應(yīng)≤2×ULN
6.3）腎功能：
a)血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 50 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年齡]×體重[kg]×[0.85，僅對于女性]）/（72×肌酐(mg/dL)））；（肌酐單位換算：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）；
b)尿蛋白定性≤1+；若尿蛋白定性≥2+，則需進行24 h尿蛋白定量檢查，若24 h尿蛋白定量<1g，則可以接受；
6.4）凝血功能：
國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）≤ 1.5 ×ULN；
7、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評分為0～1；
8、預(yù)期生存期 ≥ 12周；
9、受試者應(yīng)在篩選期提供（最長不超過24個月）經(jīng)福爾馬林固定-石蠟包埋（FFPE）處理的腫瘤樣本：
9.1）未染色切片（3 ～5 μm）用于病理診斷；
9.2）未染色切片（3 ～5 μm）用于PD-L1表達水平回顧性分析；如不能提供病理診斷和/或供PD-L1回顧性分析的腫瘤組織標(biāo)本，受試者應(yīng)在篩選期進行新鮮腫瘤病灶活檢（不接受骨活檢、細針穿刺活檢及胸腹水樣本；也不接受對僅有唯一靶病灶可供活檢的受試者進行活檢），以獲得足夠的合格腫瘤組織標(biāo)本用于病理診斷和/或生物標(biāo)志物分析； 如受試者因特殊原因無法提供符合上述要求的標(biāo)本，經(jīng)與申辦方溝通后決定受試者是否可以參與篩選。
10、有生育能力的女性受試者開始研究治療前7天內(nèi)的血妊娠結(jié)果為陰性，且愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)，保持禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認可的高效避孕措施（如宮內(nèi)節(jié)育器、避孕套）；
11、男性受試者愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)，禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子。
排除標(biāo)準(zhǔn)
1、嚴(yán)重過敏性疾病史、藥物（含未上市的試驗藥物）嚴(yán)重過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏；
2、既往接受過任何抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體或抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抗體或作用于T細胞協(xié)同刺激或檢查點通路的任何其它抗體（如OX40、CD137等）；3、既往接受過伊立替康治療； 4、既往接受過抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）或小分子TKI治療； 5、已知UGT1A1 酶活性減低（比如UGT1A1*28或UGT1A1*6基因純合型的患者）； 6、伴隨用藥中有或者接受研究藥物治療前14天內(nèi)使用過CYP3A4強誘導(dǎo)劑（苯妥英或卡馬西平、巴比妥類藥物、利福平、利福布汀或利福噴汀、貫葉連翹等）；或CYP3A4強抑制劑（克拉霉素、酮康唑或伊曲康唑、茚地那韋、阿扎那韋、洛匹那韋、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、伏立康唑等）；或UGT1A1強抑制劑（阿扎那韋、吉非羅齊、茚地那韋等），或在研究期間以上藥物不能暫停給藥的患者；
7、具有臨床癥狀的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，經(jīng)研究者判斷不適合入組；
8、具有重大出凝血障礙或其他明顯出血風(fēng)險證據(jù)：
(1）顱內(nèi)出血或脊髓內(nèi)出血病史；
(2）腫瘤病灶侵犯大血管且具有明顯出血風(fēng)險者；
(3）開始研究治療前6個月內(nèi)，發(fā)生過血栓形成或栓塞事件（無癥狀且無需治療的肌間靜脈血栓除外），或患有顯著的血管疾?。ㄈ缧枋中g(shù)修復(fù)的主動脈瘤）；
(4）開始研究治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)任何原因的臨床顯著的咯血或腫瘤出血；
(5）開始研究治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)過食管和/或胃靜脈曲張出血；
(6）開始研究治療前2周內(nèi)，使用出于治療目的的抗凝治療（低分子量肝素除外）；
(7）開始研究治療前10天內(nèi)，使用抗血小板藥物治療，如阿司匹林（> 325 mg/天）、氯吡格雷（> 75 mg/天）、雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要長期抗血小板治療者；
9、在開始研究藥物治療前接受過以下治療或藥物；
(1）開始研究藥物治療前4周內(nèi)接受過重要臟器外科手術(shù)（不包括穿刺活檢）或出現(xiàn)過顯著外傷，或需要在試驗期間接受擇期手術(shù)；
(2）開始研究治療前4周內(nèi)接受過化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療等抗腫瘤治療，或接受過任何其他未上市研究藥物的治療；以下情況也需排除：開始研究治療前6周內(nèi)接受過亞硝基脲或絲裂霉素C治療；開始研究治療前2周或藥物的5個半衰期內(nèi)（以時間長者為準(zhǔn)）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；開始研究治療前2周內(nèi)接受過有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥治療；
(3）開始研究藥物治療前14天內(nèi)接受過全身免疫刺激劑治療（如胸腺肽、干擾素-α [IFN-α]、白介素-2 [IL-2]）或仍處于治療藥物的5個半衰期內(nèi)（取二者中較長者）；
(4）開始研究藥物治療前14天內(nèi)接受過全身使用的糖皮質(zhì)激素（強的松 > 10 mg/天或等價劑量的同類藥物）或其他免疫抑制劑治療；除外以下情況：使用局部、眼部、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鼻內(nèi)和吸入型糖皮質(zhì)激素治療；短期使用糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防治療（如預(yù)防奧沙利鉑所致嘔吐、造影劑過敏）；
(5）開始研究藥物治療前4周內(nèi)接種過減毒活疫苗；
10、既往接受過抗腫瘤治療的受試者必須所有治療相關(guān)毒性恢復(fù)至≤ 1級，且無需皮質(zhì)醇激素治療（研究者判斷無安全風(fēng)險的毒性除外，如脫發(fā)、2級外周神經(jīng)毒性、經(jīng)激素替代治療穩(wěn)定的甲狀腺功能減退等）；
11、患有慢性炎性腸病和/或腸梗阻；
12、患有活動性、或曾患過且有復(fù)發(fā)可能的自身免疫性疾病的受試者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管炎等），除外臨床穩(wěn)定的自身免疫甲狀腺病、I型糖尿病受試者；
13、開始研究藥物治療前6個月內(nèi)，出現(xiàn)以下情況：
(1）急性冠脈綜合征、冠狀動脈旁路移植術(shù)、充血性心力衰竭、主動脈夾層、腦卒中或其他3級及以上心腦血管事件；
(2）經(jīng)Fridericia法校正的QT間期（QTcF）均值，男性>450 ms，女性 > 470 ms；
(3）存在任何增加QTc延長風(fēng)險或心律失常風(fēng)險的因素，如心衰、低鉀血癥、先天性長QT綜合癥、或正在使用任何已知可延長QT間期的伴隨藥物；
(4）美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級≥II級，或左室射血分數(shù)（LVEF）< 50%；
(5）使用心臟起搏器；
14、目前存在無法控制的胸腔、心包、腹腔積液；
15、目前存在需要靜脈抗感染治療的活動性感染者（如結(jié)核或者梅毒）；或2周內(nèi)接受過靜脈抗感染治療；
參與機構(gòu)
試驗信息
試驗分期：II期
藥品名稱：PM8002
適應(yīng)癥：神經(jīng)內(nèi)分泌瘤
試驗專業(yè)題目
評價PM8002注射液聯(lián)合化療二線治療不可手術(shù)神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤受試者的初步療效、安全性及藥代動力學(xué)特征的II期臨床試驗
入選標(biāo)準(zhǔn)
1、自愿參加臨床研究；完全了解本研究并自愿簽署知情同意書；愿意遵循并有能力完成所有試驗程序；
2、男性或女性，年齡≥ 18歲；
3、經(jīng)本研究病理診斷確認為組織學(xué)或細胞學(xué)確診的不能手術(shù)切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性Ki-67 ≥ 55% G3 NET和NEC（包括混合性神經(jīng)內(nèi)分泌-非神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤[神經(jīng)內(nèi)分泌癌成分至少占30%及以上]，不包括SCLC和Merkel細胞癌），病理診斷以2022 WHO神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤分類為標(biāo)準(zhǔn)；
4、既往接受過含鉑方案一線化療失?。òM展和不耐受）的神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤患者；接受新輔助、輔助治療的患者，治療期間或末次治療后6個月內(nèi)疾病復(fù)發(fā)視為一線治療失?。?nbsp;
5、明確有符合RECIST1.1要求的可測量病灶；如果既往接受過局部治療（放療、消融、血管介入等）的病灶是唯一病灶，則必須有該病灶疾病進展的明確影像學(xué)依據(jù)，不接受將僅有的骨轉(zhuǎn)移病灶或僅有的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移病灶作為可測量病灶；
6、有充足的器官功能（在開始研究藥物治療前14天內(nèi)，未接受輸血、促紅細胞生成素、粒細胞集落刺激因子、白蛋白或其他醫(yī)學(xué)支持的情況下），定義如下：
6.1）血液系統(tǒng)：
a)中性粒細胞計數(shù)（ANC）≥ 1.5×109/L；
b)血小板計數(shù)（PLT）≥ 100×109/L；
c)血紅蛋白（Hb）≥ 90 g/L；
6.2）肝功能：
a)谷草轉(zhuǎn)氨酶（AST）或谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）水平≤3×ULN，肝轉(zhuǎn)移受試者應(yīng)≤5×ULN；
b)總膽紅素（TBIL）≤1.5×正常上限（ULN），肝轉(zhuǎn)移受試者應(yīng)≤2×ULN
6.3）腎功能：
a)血清肌酐 ≤ 1.5 × ULN或肌酐清除率≥ 50 ml/min（Cockcroft-Gault公式：（[140-年齡]×體重[kg]×[0.85，僅對于女性]）/（72×肌酐(mg/dL)））；（肌酐單位換算：1 mg/dL = 88.4 μmol/L）；
b)尿蛋白定性≤1+；若尿蛋白定性≥2+，則需進行24 h尿蛋白定量檢查，若24 h尿蛋白定量<1g，則可以接受；
6.4）凝血功能：
國際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）、部分凝血活酶時間（APTT）、凝血酶原時間（PT）≤ 1.5 ×ULN；
7、美國東部腫瘤協(xié)作組（ECOG）體力狀況（PS）評分為0～1；
8、預(yù)期生存期 ≥ 12周；
9、受試者應(yīng)在篩選期提供（最長不超過24個月）經(jīng)福爾馬林固定-石蠟包埋（FFPE）處理的腫瘤樣本：
9.1）未染色切片（3 ～5 μm）用于病理診斷；
9.2）未染色切片（3 ～5 μm）用于PD-L1表達水平回顧性分析；如不能提供病理診斷和/或供PD-L1回顧性分析的腫瘤組織標(biāo)本，受試者應(yīng)在篩選期進行新鮮腫瘤病灶活檢（不接受骨活檢、細針穿刺活檢及胸腹水樣本；也不接受對僅有唯一靶病灶可供活檢的受試者進行活檢），以獲得足夠的合格腫瘤組織標(biāo)本用于病理診斷和/或生物標(biāo)志物分析； 如受試者因特殊原因無法提供符合上述要求的標(biāo)本，經(jīng)與申辦方溝通后決定受試者是否可以參與篩選。
10、有生育能力的女性受試者開始研究治療前7天內(nèi)的血妊娠結(jié)果為陰性，且愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)，保持禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認可的高效避孕措施（如宮內(nèi)節(jié)育器、避孕套）；
11、男性受試者愿意從簽署知情同意書起至末次用藥結(jié)束后6個月內(nèi)，禁欲或采取經(jīng)醫(yī)學(xué)認可的高效避孕措施，且在此期間不捐獻精子。
排除標(biāo)準(zhǔn)
1、嚴(yán)重過敏性疾病史、藥物（含未上市的試驗藥物）嚴(yán)重過敏史或已知對本研究藥物任何成分過敏；
2、既往接受過任何抗程序性死亡受體1（PD-1）抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體或抗細胞毒T淋巴細胞相關(guān)抗原-4（CTLA-4）抗體或作用于T細胞協(xié)同刺激或檢查點通路的任何其它抗體（如OX40、CD137等）；3、既往接受過伊立替康治療； 4、既往接受過抗血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）/血管內(nèi)皮生長因子受體（VEGFR）或小分子TKI治療； 5、已知UGT1A1 酶活性減低（比如UGT1A1*28或UGT1A1*6基因純合型的患者）； 6、伴隨用藥中有或者接受研究藥物治療前14天內(nèi)使用過CYP3A4強誘導(dǎo)劑（苯妥英或卡馬西平、巴比妥類藥物、利福平、利福布汀或利福噴汀、貫葉連翹等）；或CYP3A4強抑制劑（克拉霉素、酮康唑或伊曲康唑、茚地那韋、阿扎那韋、洛匹那韋、萘法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、特拉匹韋、伏立康唑等）；或UGT1A1強抑制劑（阿扎那韋、吉非羅齊、茚地那韋等），或在研究期間以上藥物不能暫停給藥的患者；
7、具有臨床癥狀的腦實質(zhì)轉(zhuǎn)移或腦膜轉(zhuǎn)移，經(jīng)研究者判斷不適合入組；
8、具有重大出凝血障礙或其他明顯出血風(fēng)險證據(jù)：
(1）顱內(nèi)出血或脊髓內(nèi)出血病史；
(2）腫瘤病灶侵犯大血管且具有明顯出血風(fēng)險者；
(3）開始研究治療前6個月內(nèi)，發(fā)生過血栓形成或栓塞事件（無癥狀且無需治療的肌間靜脈血栓除外），或患有顯著的血管疾病（如需手術(shù)修復(fù)的主動脈瘤）；
(4）開始研究治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)任何原因的臨床顯著的咯血或腫瘤出血；
(5）開始研究治療前6個月內(nèi)出現(xiàn)過食管和/或胃靜脈曲張出血；
(6）開始研究治療前2周內(nèi)，使用出于治療目的的抗凝治療（低分子量肝素除外）；
(7）開始研究治療前10天內(nèi)，使用抗血小板藥物治療，如阿司匹林（> 325 mg/天）、氯吡格雷（> 75 mg/天）、雙嘧達莫、噻氯匹定或西洛他唑等，或需要長期抗血小板治療者；
9、在開始研究藥物治療前接受過以下治療或藥物；
(1）開始研究藥物治療前4周內(nèi)接受過重要臟器外科手術(shù)（不包括穿刺活檢）或出現(xiàn)過顯著外傷，或需要在試驗期間接受擇期手術(shù)；
(2）開始研究治療前4周內(nèi)接受過化療、放療、生物治療、內(nèi)分泌治療等抗腫瘤治療，或接受過任何其他未上市研究藥物的治療；以下情況也需排除：開始研究治療前6周內(nèi)接受過亞硝基脲或絲裂霉素C治療；開始研究治療前2周或藥物的5個半衰期內(nèi)（以時間長者為準(zhǔn)）接受過口服氟尿嘧啶類和小分子靶向藥物治療；開始研究治療前2周內(nèi)接受過有抗腫瘤適應(yīng)癥的中藥治療；
(3）開始研究藥物治療前14天內(nèi)接受過全身免疫刺激劑治療（如胸腺肽、干擾素-α [IFN-α]、白介素-2 [IL-2]）或仍處于治療藥物的5個半衰期內(nèi)（取二者中較長者）；
(4）開始研究藥物治療前14天內(nèi)接受過全身使用的糖皮質(zhì)激素（強的松 > 10 mg/天或等價劑量的同類藥物）或其他免疫抑制劑治療；除外以下情況：使用局部、眼部、關(guān)節(jié)腔內(nèi)、鼻內(nèi)和吸入型糖皮質(zhì)激素治療；短期使用糖皮質(zhì)激素進行預(yù)防治療（如預(yù)防奧沙利鉑所致嘔吐、造影劑過敏）；
(5）開始研究藥物治療前4周內(nèi)接種過減毒活疫苗；
10、既往接受過抗腫瘤治療的受試者必須所有治療相關(guān)毒性恢復(fù)至≤ 1級，且無需皮質(zhì)醇激素治療（研究者判斷無安全風(fēng)險的毒性除外，如脫發(fā)、2級外周神經(jīng)毒性、經(jīng)激素替代治療穩(wěn)定的甲狀腺功能減退等）；
11、患有慢性炎性腸病和/或腸梗阻；
12、患有活動性、或曾患過且有復(fù)發(fā)可能的自身免疫性疾病的受試者（如系統(tǒng)性紅斑狼瘡，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，血管炎等），除外臨床穩(wěn)定的自身免疫甲狀腺病、I型糖尿病受試者；
13、開始研究藥物治療前6個月內(nèi)，出現(xiàn)以下情況：
(1）急性冠脈綜合征、冠狀動脈旁路移植術(shù)、充血性心力衰竭、主動脈夾層、腦卒中或其他3級及以上心腦血管事件；
(2）經(jīng)Fridericia法校正的QT間期（QTcF）均值，男性>450 ms，女性 > 470 ms；
(3）存在任何增加QTc延長風(fēng)險或心律失常風(fēng)險的因素，如心衰、低鉀血癥、先天性長QT綜合癥、或正在使用任何已知可延長QT間期的伴隨藥物；
(4）美國紐約心臟病協(xié)會（NYHA）心功能分級≥II級，或左室射血分數(shù)（LVEF）< 50%；
(5）使用心臟起搏器；
14、目前存在無法控制的胸腔、心包、腹腔積液；
15、目前存在需要靜脈抗感染治療的活動性感染者（如結(jié)核或者梅毒）；或2周內(nèi)接受過靜脈抗感染治療；
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